Od ranog djetinjstva prisutan na snimanjima svoga oca, Guillaume je filmski debi imao s tri godine života.
Veliki preokret u njegovoj karijeri dogodio se 1991. godine kada je u 20. godini snimio film 'Mladi Marin Marais'.
Godine 1995. teško je ozlijedio nogu u nesreći na motociklu, nakon koje je imao 17 operacija i naposlijetku, zbog nesnosnih bolova pristao na amputaciju noge 2003. godine.
Depardieu mlađi osvojio je 1996. godine Cesar, francusku inačicu Oskara, kao najveća filmska nada za ulogu u filmu 'Les Apprentis'.
Međunarodne pohvale zaslužio je nastupom u filmu Jacquesa Rivette iz 2007. godine 'The Duchess of Langeais'.
Bio je otac sedmogodišnje kćeri.
