Karadžić je bio vođa bosanskih Srba i predsjednik RS tijekom rata - za predsjednika je izabran 12. svibnja 1992. i na toj je funkciji ostao do 30. lipnja 1996.. Tada se nakon potpisivanja Daytonskog sporazuma povukao s mjesta predsjednika SDS-a i iz javnog života.
Nije bio član izaslanstva RS na mirovnim pregovorima u Daytonu jer je još u pripremama za pregovore predsjedničke ovlasti prenio na potpredsjednicu RS Biljanu Plavšić.
Iako su neki Karadžićevi najbliži suradnici tvrdili su da je prije povlačenja s američkim izaslanikom Richardom Holbrookom sklopio tajni dogovor da protiv njega ne bude podignuta optužnica za ratne zločine, Haški je sud prvu optužnicu podignuo 25. srpnja 1995. Njome se Karadžića i Mladića teretilo za genocid i zločine protiv čovječnosti.
Od ukupno 28 predmeta pred Haškim sudom koji se preklapaju s Karadžićevom optužnicom njih 12 odnosi se na srebrenički pokolj.
Drugom, proširenom optužnicom od 16. studenoga iste godine, Karadžić je optužen i za masakr nad muslimanima u Srebrenici, a trećom, izmijenjenom i dopunjenom 31. svibnja 2000., objedinjene su prethodne dvije optužnice i njegov je predmet odvojen od Mladićeva.
Ta je optužnica otpečaćena u listopadu 2002. i njom se Karadžića u 11 točaka tereti sudjelovanje u genocidu, zločine protiv čovječnosti, te kršenje ratnih zakona i običaja.
Karadžić je tada optužen po osobnoj i zapovjednoj odgovornosti po ukupno 11 točaka optužnice - dvije za genocid, pet za zločine protiv čovječnosti, jednu za teške povrede Ženevskih konvencija iz 1949. i tri za kršenja zakona i običaja ratovanja.
Prema toj optužnici Karadžić, djelujući individualno ili u suradnji s drugima među ostalim s tadašnjim visokopozicioniranim političarima Republike Srpske Momčilom Krajišnikom i Biljanom Plavšić, tijekom rata u BiH od 91. do 95. sudjelovao je u zločinima čiji je cilj bio kontrola nad onim područjima Bosne i Hercegovine koja su proglašena dijelom "Republike Srpske". Da bi postiglo taj cilj, vodstvo bosanskih Srba, uključujući Radovana Karadžića, progonom, ubijanjem, terorom, logorima i deportacijama osiguralo je fizički nestanak ili odlazak nesrpskog stanovništva.
U toj se optužnici ne navodi udruživanje u udruženi zločinački pothvat jer je taj koncept kasnije uveden na Haškom sudu. Tužiteljstvo je već najavilo da preispituje optužnicu u formi u kojoj je napisana prije osam godina.
Područja u Bosni i Hercegovini na kojima su prema optužnici počinjeni ti zločini uključuju područje srebreničke enklave, Sarajeva, Bijeljine, Prijedora, Bosanske Posavine i brojnih drugih mjesta.
Haški sud je 2004. u pravomoćnoj presudi bivšem zapovjedniku drinskog korpusa generalu Radislavu Krstiću, kao dotada najviše rangiranom zapovjedniku proglašenom krivim za sudjelovanje u genocidu, utvrdio da je u Srebrenici počinjen genocid. General Krstić tada je dobio 35 godina zatvora i služi ih u Velikoj Britaniji.
Bivši jugoslavenski predsjednik Slobodan Milošević također je bio optužen za srebrenički masakr no njegova smrt 11. ožujka 2006. prekinula je suđenje i postupak je obustavljen.
Na početak suđenja koje uključuje i optužbe za Srebrenicu u pritvoru čekaju i bivši zapovjednik generalštaba Vojske Jugoslavije Momčilo Perišić i pomoćnik zapovjednika za obavještajne poslove Vojske Republike Srpske Zdravko Tolimir dok je njegov zapovjednik i zapovjednik čitave vojske bosanskih Srba Ratko Mladić već 13 godina u bijegu.
Haški sud dosad je osudio još četvoricu zapovjednika u Vojsci RS za Srebrenicu - Momira Nikolića, Dragana Obrenovića, Vidoja Blagojevića i Dragana Jokića koji su dobili 20, 17, 15 odnosno devet godina zatvora, a ostalima je postupak u toku.
Prvu presudu za Srebrenicu izrekao je Haški sud još 1998. pripadniku streljačkog voda Draženu Erdemoviću koji se sudjelovao u egzekuciji 70 osoba. On je tada priznao krivnju i pokajao se te je dobio pet godina zatvora.
Za zločine protiv čovječnosti u BiH u Haagu su već osuđeni pravomoćnim ili prvostupanjskim predsudama i bivši najbliži Karadžićevi suradnici uključujući troje tadašnjih vodećih političara - njegovu nasljednicu na mjestu predsjednika RS Biljanu Plavšić koja je priznanjem krivnje i nagodbom dobila 11 godina, bivšeg predsjednika parlamenta bosanskih Srba Momčila Krajišnika koji je nepravomoćno dobio 27 godina za ratne zločine te bivšeg zamjenika premijera Radoslava Brđanina koji je dobio 30 godina za zločine u Bosanskoj krajini.
Za višegodišnje teroriziranje Sarajeva u kojem su poginule tisuće Sarajlija, za koje je također optužen Karadžić, zapovjednik Romanijskog korpusa general Stanislav Galić dobio je kaznu doživotnog zatvora.
Presude su izrečene i brojnim zapovjednicima i čuvarima logora od Omarske, Keraterma preko Foče do Luke u Brčkom te lokalnim dužnosnicima Republike Srpske poput Karadžićeva kolege liječnika Milomira Stakića koji je dobio 40 godina za zločine na području Prijedora.
Karadžić je posljednji put viđen i fotografiran u Han-Pijesku sredinom 1996. i otad je bio u bijegu, a za njim je raspisana Interplova tjeralica.
Iako su mediji povremeno izvještavali da je viđen na raznim lokacijama, kao primjerice u travnju 2005. kada je, navodno, viđen na ručku sa suprugom, te mjesec dana ranije na pogrebu svoje majke u Nikšiću, navodno prerušen u svećenika, nijedna od tih informacija nije potvrđena.
Američka vlada tada je za pomoć u Karadžićevu uhićenju ponudila nagradu od pet milijuna dolara, međunarodne vojne snage i NATO više su ga puta neuspješno pokušavale locirati i uhititi, a lani ga je na predaju javno pozvala i supruga Ljiljana.
Karadžić je napisao četiri knjige pjesama, a neke knjige, one političke, predstavljene su i objavljene u vrijeme dok je bio u bijegu.
Nakon uhićenja u javnost izlaze nevjerojatni podaci o tome kako je Karadžić, izmijenjenog izgleda i promijenjenog identiteta, kao Dragan David Dabić živio u Beogradu, nastupao u javnosti i davao savjete iz područja duhovnosti.
Karadžić je Osnovnu školu završio u Nikšiću, a s 15 godina otišao je u Sarajevo i upisao medicinsku školu. Na sarajevskom je medicinskom fakultetu diplomirao 1971. i onda specijalizirao psihijatriju. Doktorat je dijelom spremao u SAD-u, gdje je uz psihijatriju proučavao i američku poeziju.
Do ožujka 1977. radio je u Centru za obrazovanje odraslih "Đuro Đaković", a potom na Psihijatrijskoj klinici na sarajevskom Koševu.
Krajem 1983. i početkom 1984. radio je u Beogradu, gde je bio i psihijatar nogometnog kluba Crvena zvezda.
U vrijeme studentskih prosvjeda u lipnju 1968. isticao se govorima s krova sarajevskog Filozofskog fakulteta, a zbog toga ga je pratila tadašnja Udba. Godine 1987. proveo je 11 mjeseci u zatvoru pod optužbom za pronevjeru državnog novca koji je navodno iskoristio za gradnju vikendice na Palama.
Politikom se počeo baviti 1989. tijekom krize u bivšoj SFRJ, kada je osnovao Srpsku demokratsku stranku (SDS), a godinu dana poslije, u srpnju 1990. izabran je za prvog predsjednika stranke. Bio je član Predsjedništva BiH.
Sudjelovao je u stvaranju Republike srpskog naroda BiH koja je proglašena 9. siječnja 1992., a poslije je nazvana Republika Srpska (RS).